头条新生儿脑病的低温疗法

美国儿科学会（AAP）指出，头部低温及全身低温疗法可有效恢复脑病新生儿受损神经元，相关内容发表在Pediatrics杂志上。

年美国儿童健康及人类发展研究所（NICHD）的一项多中心随机对照研究（RCR），对全身亚低温治疗缺血缺氧性脑病（HIE）新生儿疗效进行评估，认为该疗法安全、有效，可以减少HIE新生儿死亡和严重神经功能障碍的发生。随后也有RCT表明，低温疗法治疗新生儿脑病较有效，但新生儿需符合可以进行低温治疗的要求（见表），且低温疗法需在能够治疗复杂病例的医疗中心进行。

初步研究

在临床，人工低温疗法较少应用于脑病新生儿受损神经元的恢复。但大量动物实验表明，在缺血缺氧性脑损伤发生后5.5h内降低头部温度，使其维持在32℃~34℃，并持续12~72h可改善脑病引起的病理性损伤及功能转归。基于大多数动物实验，目前也有越来越多的证明人工低温治疗安全、可行且实用的临床试验正进行。初步研究证明，使体温降低2~3℃并持续一段时间，可以微小改变血压、心率以及心排血量。

大型随机临床试验

年至年，共纳入近例新生儿的6项大型RCT，对低温疗法应用于新生儿脑病的有效性进行评估，证明对于孕龄≥35周的中至重度脑病新生儿，出生后6h内开始并持续72h的低温疗法治疗脑病引起的神经元损害安全、有效。

6项RCT中脑病新生儿的纳入及治疗标准较一致，包括：孕龄≥35周；于出生后6h内随机分入试验组及对照组；对于试验组新生儿，使用低温疗法降低其体温，并保持在33.5~34.5℃；低温干预时间为72h，其后进行缓慢的体温恢复（0.5℃/h）。主要复合转归为18~22月龄时死亡率或残疾率。部分研究优先选用头部低温伴轻度全身低温疗法，其他研究则选用全身低温疗法，但所有研究都持续监测降温程度及新生儿中心体温。其中3项研究应用脑电图（EEG）或振幅整合脑电图（aEEG）评估研究对象脑病的严重程度。

上述研究均证明，18~24个月龄时，对照组及试验组脑病新生儿主要转归存在差异，其中4项研究结果证明差异显著，提示低温疗法有利于脑病新生儿的治疗。一项进行了探索性研究并纳入该6项研究的荟萃分析表明，18~24月龄时试验组新生儿复合转归（死亡或重大神经发育障碍）的相对危险度（RR）降低24%[RR0.76，95%可信区间（CI）0.69~0.84]，且这种有益效应在中度脑病新生儿（RR0.67，95%CI0.56~0.81）及重度脑病新生儿（RR0.83，95%CI0.74~0.92）较显著。为防止死亡及残疾的发生，需进行干预治疗的中度及重度脑病新生儿分别有6例、7例。

循证医学协作网（Cochranecollaboration）纳入11项RCT（研究对象为例患有中度或重度脑病的足月儿及晚期早产儿）的综述，也与上述荟萃分析得出一致的结论：18月龄时试验组新生儿死亡或严重神经发育障碍的发生率降低25%，其中32%为中度脑病，18%为重度脑病。

NICHD的一项研究对应用全身低温疗法的新生儿进行长期随访发现，6~7岁时对照组及试验组新生儿复合转归（死亡或IQ70）无显著差异（P=0.06），但低温治疗降低次级转归：死亡（RR0.66，95%CI0.45~0.97）、死亡或脑瘫（RR0.71，95%CI0.54~0.95）的发生风险。

其他大型临床试验

也有较多研究报告低温疗法可引起不良事件，最常见的为心电图监测提示的窦性心动过缓和QT间期延长，这2种表现均为人体对低温的生理反应。皮肤变红、硬化（见于全身低温疗法），头皮硬化（见于使用冰帽的新生儿）以及皮下脂肪坏死较少发生。凝血病、脓毒症及肺炎在试验组及对照组发生率相当。有关荟萃分析证明，低温疗法的不良影响包括窦性心动过缓发生率的增加以及血小板减少症显著增加（血小板计数15万/mm3）。

英国新生儿脑病全身亚低温治疗小组（TOBY）及NICHD进行的研究证明应用标准疗法治疗的脑病新生儿，与神经转归相关的不良事件为发热。2项研究的对照组新生儿近30%均存在肛温及食管温度高于38℃的记录。TOBY研究证明，肛温升高新生儿死亡及残疾发生风险增加3倍，NICHD证明食管温度每增加1℃，不良事件发生风险增加3~4倍。但该研究未能探知体温升高会不会进一步引起脑损伤，或体温的升高是否由缺血缺氧性脑损伤引起。

目前，尽管大多数低温疗法应用于新生儿脑病治疗的研究结果均证明低温疗法有效，但低温疗法开始治疗时间、降温幅度及低温持续时间目前还不十分确定，且低温治疗能否应用于孕龄35周的新生儿尚待目前进行的相关研究得出结果。目前，在出生后6~12h开始低温治疗，采用深度低温（32℃）并持续h的低温疗法疗效的相关研究还在进行。

转运期间就开始低温疗法目前还存在挑战。有研究指出，一部分脑病新生儿在转诊中心即开始低温治疗，35例新生儿中，有1/3在到达送诊医疗中心时体温被降至32℃以下。研究表明，与被动采取降温治疗相比，主动开始适当的低温治疗可降低过度降温的发生，且有利于肛温的维持。

新生儿脑病辅助疗法的临床试验

低温疗法治疗新生儿脑病的死亡率及功能障碍发生率仍较高（40%），为改善急性脑病新生儿长期转归，目前探索其他治疗方法迫在眉睫。神经保护药物包括抗癫痫剂、红细胞生成素、褪黑激素、氙气。氙气以及托吡酯的Ⅰ期、Ⅱ期试验目前还在进行。低温疗法联合静脉输注的红细胞生成素（U/kg）疗效的Ⅱ期试验也将进行。促红血球生成素结合低温疗法有效性以及低温疗法期间应用可乐定安全性及有效性的Ⅰ期、Ⅱ期试验目前也在进行。

总结

1.进行低温疗法的医疗中心，必须具备综合治疗能力，包括能够进行通气支持，生理（生命体征等）及生化（血气）监测，以及神经影像学检查，包括磁共振成像（MRI）等；能够根据aEEG以及EEG监测患儿是否有痫性发作。能提供有效的神经病学咨询，并能系统性评估神经发育转归。

2.要进行低温疗法的新生儿需符合标准，包括：脐带血和出生后1h血样本检测PH≤7.0或碱剩余≥16mmol/L；发生急性围产期事件；10min内阿普加评分5分，或出生后需辅助通气且需持续至少10min。另外，神经病学检查证明存在中至重度脑病的新生儿也可行低温疗法治疗。aEEG及EEG存在背景活动异常时可优先选择头部降温疗法，具体见表。

3.实施低温疗法的医疗中心需根据确定的书面方案进行治疗，并能对患儿进行持续监测。医师需进行相关训练，内容包括能及时鉴别新生儿是否有发生脑病的风险，并能对发生脑病的新生儿的严重程度进行准确评估。

4.低温疗法应用于孕龄35周的新生儿或轻度脑病的新生儿时，低温治疗持续时间需超过72h，温度低于当前临床标准，其他辅助疗法应医院，并在家属同意后使用。

（《大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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本文编辑：佚名
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